Son Ye-jin xuất hiện lần đầu với vai phụ trong phim của đạo diễn Park Ki-hyung là Secret Tears vào năm 2000 và tiếp sau đó là vai chính trong các phim truyền hình như "Delicious Proposal", "Sunhee Jinhee", và "Daemang: Great Ambition". Vai diễn gây được sự chú ý đầu tiên của cô là trong bộ phim điện ảnh "Chihwaseon" của đạo diễn Im Kwon-taek, bộ phim được trình chiếu tại liên hoan phim Cannes và giành được giải thưởng Đạo diễn xuất sắc nhất vào năm 2002.[4]

Son Ye-Jin đạt được những thành công lớn ban đầu với hai bộ phim là Bản giao hưởng tình yêu và Cổ điển. Đặc biệt là bộ phim Cổ điển đã được đón nhận rộng rãi tại Hong Kong và Trung Quốc.[4] Bộ phim cũng mang lại cho cô giải "Nữ diễn viên mới xuất sắc nhất" tại lễ trao giải Baeksang Arts Awards lần thứ 39 và Grand Bell Awards lần thứ 24. Son Ye-Jin tiến xa hơn với tư cách như là một ngôi sao của làn sóng Hàn Quốc vào năm 2003 khi tham gia phim truyền hình "Hương Mùa Hè", một phần trong series phim truyền hình Bốn Mùa nổi tiếng cùng với Trái tim mùa thu, Bản tình ca mùa đông và Điệu Valse mùa xuân. Hai bộ phim điện ảnh tiếp theo của cô cũng là những phim thành công lớn tại châu Á: "Khoảnh Khắc Để Nhớ" được làm dựa theo một phim truyển hình của Nhật Bản, đã đạt kỷ lục doanh thu tại Nhật và bán được hơn 2 triệu vé tại Hàn Quốc.[5][6] Trong khi đó bộ phim "Tuyết tháng tư" mà cô đóng chung với Bae Yong Joon[7] cũng thành công lớn tại Nhật Bản và Trung Quốc (mặc dù bất ngờ gây thất vọng tại Hàn Quốc).[4][8]

Son Ye-Jin đã thay đổi hình tượng dễ thương của mình trong các dự án phim sau đó.[4] Cô vào vai một kẻ lừa đảo trong bộ phim The Art of Seduction, một phóng viên tham vọng trong Spotlight,[9][10] và trở thành đàn chị trong giới xã hội đen với phim Open City.[11][12] Năm 2004, cô tham gia bộ phim truyền hình được đánh giá cao là Cô đơn trong tình yêu, vào vai một phụ nữ đã ly hôn.[13][14] Bộ phim đem lại cho cô danh hiệu Nữ diễn viên xuất sắc nhất trong thể loại truyền hình tại lễ trao giải Baeksang Arts Awards lần thứ 43.[15] Năm 2008, vai diễn một phụ nữ lấy hai người chồng của Son Ye Jin trong bộ phim My Wife Got Married đã mang lại cho cô giải Nữ diễn viên chính xuất sắc nhất tại lễ trao giải Blue Dragon Film Awards[16] cũng như nhiều giải thưởng khác.

Sau khi tham gia bộ phim kinh dị White Night,[17][18] Son Ye-Jin muốn thực hiện một dự án phim vui vẻ hơn và vì vậy cô đã lựa chọn tham gia bộ phim truyền hình tình cảm hài là "Personal Taste" cùng với Lee Min Ho vào năm 2010.[19][20][21][22][23][24] Cô cũng làm khách mời trong bộ phim truyền hình "Secret Garden".[25]

Cuối năm 2011, Son Ye-Jin vào vai một cô gái có khả năng nhìn thấy ma trong bộ phim hài kịch lãng mạn kinh dị "Spellbound".[26][27][28][29][30] Spellbound được sản xuất với kinh phí thấp nhưng đã thu hút trên 3 triệu lượt khán giả Hàn tới rạp, đạt doanh thu hơn 18 triệu đô.[31] Bộ phim cũng được công chiếu tại Việt Nam từ ngày 6/1/2012 với tên "Lời nguyền tình yêu".

Năm 2012, Son Ye Jin tham gia bộ phim bom tấn đầu tiên trong sự nghiệp "The Tower", được làm lại từ phim "The Towering Inferno" năm 1974 của Hollywood.[32][33][34][35] Cô trở lại màn ảnh nhỏ vào năm 2013 với bộ phim có chủ đề báo thù Shark (còn có tên khác là Don't Look Back: The Legend of Orpheus), đóng cùng với Kim Nam-gil.[36][37][38] Bộ phim điện ảnh kinh dị Blood and Ties ra mắt sau đó với nội dung kể về một cô gái phát hiện ra cha mình liên quan đến một vụ án bắt cóc giết người.[39]

Sau bộ phim truyền hình Shark, năm 2014, Son Ye-Jin tiếp tục hợp tác với nam diễn viên Kim Nam Gil trong bộ phim điện ảnh hài lịch sử Pirates - bộ phim đem lại cho cô giải nữ diễn viên chính xuất sắc nhất tại lễ trao giải Grand Bell Awards.[40][41][42][43] Dự án tiếp theo của cô là bộ phim kinh dị về đề tài chính trị House Filled with Happiness vào năm 2015, đóng cùng với Kim Joo-hyuk - bạn diễn của cô trong My Wife Got Married.[44] Son Ye-Jin tiếp tục tham gia vào dự án phim điện ảnh hợp tác Trung - Hàn. Phim điện ảnh có tên tiếng Anh (tạm thời) là "The Bad Guy Must Die", là phim thuộc thể loại black comedy và được quay chủ yếu trên đảo Jeju. Cô cũng đóng vai Đức Huệ Ông chúa (Công chúa Deokhye) trong phim "The Last Princess", dưới sự chỉ đạo của đạo diễn "Tuyết tháng Tư" Hur Jin-ho. Bộ phim đã mang về cho cô 2 giải Ảnh Hậu danh giá.

Năm 2018, Son Ye Jin tái xuất màn ảnh nhỏ với bộ phim "Chị đẹp mua cơm ngon cho tôi" cùng nam diễn viên trẻ Jung Hae Jin . Bộ phim đã thu hút được nhiều sự chú ý. Cùng năm đó, cô tham gia 2 dự án điện ảnh là "Be with you", tái ngộ cùng So Ji Sub và "The Negotiation" đóng cùng Hyun Bin.

Cuối năm 2019, cô tham gia bộ phim truyền hình "Crash landing on you" ( tựa Việt: "Hạ cánh nơi anh") cùng với nam diễn viên Hyun Bin. Bộ phim đã gây được tiếng vang lớn trên toàn Châu Á và thu hút đông đảo người xem. Với rating cao nhất ở tập cuối ( 21,7%), "Crash landing on you" đã trở thành bộ phim truyền hình có rating cao nhất của đài tvN và cao thứ hai trong lịch sử của đài truyền hình cáp tại Hàn Quốc.